NAVARRO MORA, Graciela
Role of neuroinflammation in experimental epilepsy [Tesi di dottorato]

I modelli animali attualmente disponibili, pur limitati da una sovrapposizione solamente parziale con la patologia umana, hanno garantito numerosi progressi nella comprensione dei meccanismi di base dell’ epilessia del lobo temporale (TLE). Ad oggi, non esistono trattamenti efficaci che proteggono dalla morte neuronale indotta dalle crisi e che siano efficaci nella prevenzione dei meccanismi patogenetici. Recenti evidenze suggeriscono una nuova perspettiva nello studio della epilettogenesi. Modulando le reazioni infiammatorie e la liberazione di neuromodulatori (citochine, chemochine, etc) potrebbero rappresentare una terapia efficace per prevenire o limitare il fenomeno della epilettogenesi nel sistema nervoso centrale (CNS). Inoltre, i composti che interagiscono specificamente con l’adesione cellulare potrebbero costituire una nuova generazione di farmaci anti-epilettogenici. Nel presente studio, è stato usato il modello della pilocarpina per indagare il ruolo del reclutamento leucocitario nell’epilessia. L’approccio multidisciplinare si è servito, tra le altre, di numerose tecniche, quali microscopia intravitale, quantificazione della permeabilità della barriera emato-encefalica (BBB), EEG per via telemetrica, MRI, valutazione comportamentale e immunoistochimica. Dapprima, siamo andati a vedere l’attivazione endoteliale ed abbiamo trovato che le crisi acute indotte dalla pilocarpina portano all’induzione o all’espressione di molecole d’adesione. I risultati mostrano che le crisi evocate da pilocarpina sono associate a variazioni di molecole infiammatorie a livello dei vasi cerebrali. Inoltre, il trattamento con anticorpi anti-integrine 4 e il loro controligando corrispondente (VCAM-1) dopo lo status epilepticus è risultato efficace nella prevenzione di convulsioni spontanee durante la fase cronica. La deplezione dei neutrofili ha ridotto lo sviluppo di status epilepticus e le convulsioni spontanee e ricorrenti, confermando il contributo dei leucociti nella patogenesi delle crisi. Questi dati indicano che il blocco dei fenomeni dipendenti dalle diverse fasi del reclutamento leucocitario può essere efficace per inibire la genesi delle crisi in questo modello. L’incremento dell’adesione leucocitaria dipendente della permeabilità della BBB, la iperespressione crisi-dipendente delle molecole di adesione e la vasodilatazione suggeriscono che le crisi e l’adesione leucocitaria partecipano attivamente e congiuntamente ad una sequenza di eventi che convergono nella epilessia cronica. L’inibizione delle interazioni lecocitarie-vascolare possono avere effetto tanto preventivo quanto terapeutico in un modello murino di questa frequente patologia del SNC.

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In relazione con info:eu-repo/semantics/altIdentifier/hdl/11562/337440


Tesi di dottorato. | Lingua: Inglese. | Paese: | BID: TD17048518